Apesar de décadas de pesquisa, a doença de Alzheimer ainda guarda muitos mistérios. Um estudo recente pergunta se alterações espontâneas na química das proteínas podem ajudar a explicar as características neurológicas da doença de Alzheimer.
A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência; Atualmente, afeta cerca de 5,5 milhões de pessoas nos Estados Unidos. Ainda não existe cura, os pesquisadores seguem tentando entender o que faz o Alzheimer funcionar. O foco principal da pesquisa médica tem sido placas e emaranhados, os marcadores de proteínas do cérebro de Alzheimer.
Um artigo recente, publicado na ACS Central Science, pergunta se esses recursos podem ocorrer devido ao que eles chamam de “química espontânea”.
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Placas e emaranhados
As placas consistem em uma proteína chamada beta-amilóide. Geralmente, essa proteína é eliminada pelas células, mas no cérebro de um idoso com Alzheimer, ela se junta em grupos entre as células nervosas. Uma proteína chamada tau forma emaranhados neurofibrilares, que se desenvolvem dentro das células do cérebro. A tau está associada aos microtúbulos, que são estruturas tubulares longas e finas que fornecem suporte à célula.
Na doença de Alzheimer, a tau é alterada e os microtúbulos não podem se formar corretamente; em vez disso, eles formam filamentos retorcidos. Apesar de uma compreensão relativamente boa dos marcadores de proteína da doença de Alzheimer, ainda não está claro por que eles se desenvolvem.
Armazenamento lisossômico
Embora placas e emaranhados sejam quase nomes conhecidos, outro aspecto da doença de Alzheimer é menos conhecido: armazenamento lisossômico. Os lisossomos, encontrados nas células, são essencialmente sacos de enzimas. Eles atuam como um sistema de eliminação de resíduos celulares, cortando proteínas velhas ou quebradas e enviando os componentes para reciclagem.
Às vezes, os lisossomos falham – se mutações genéticas interferem na construção de qualquer uma de suas enzimas, produz doenças de armazenamento lisossômico.
Nessas raras condições, as proteínas entram nos lisossomos para serem quebradas, mas como a enzima relevante é defeituosa ou inexistente, as proteínas simplesmente permanecem colocadas no interior do lisossomo, impedindo-o de funcionar. A célula observa esse erro e cria um novo lisossomo. Se esse também falhar, o processo é repetido.
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Com o tempo, a célula fica cheia de lisossomos defeituosos e morre. Se isso ocorre nos neurônios – que não se dividem – quando morrem, eles não são substituídos.
Segundo os autores do estudo, essas semelhanças incluem “armazenamento prolífico de corpos lisossômicos fracassados, acúmulo de placas senis e formação de emaranhados neurofibrilares”.
Eles continuam: “De fato, as imagens de microscopia eletrônica de varredura do armazenamento lisossômico (nos neurônios) são praticamente indistinguíveis entre as duas doenças”.
Química sutil e espontânea
Os pesquisadores, da Universidade da Califórnia, em Riverside, acreditam que a beta-amilóide e a tau sofrem alterações químicas que impedem os lisossomos de quebrá-las; especificamente, eles sofrem isomerização ou epimerização. Em ambas as alterações químicas, que podem ocorrer espontaneamente, os aminoácidos que compõem as proteínas são alterados.
As mudanças são sutis, mas são suficientes para impedir que enzimas altamente específicas as destruam. Julian explica que é “como tentar colocar uma luva para canhotos na sua mão direita”. É provável que alterações químicas espontâneas ocorram em proteínas de vida longa, como as envolvidas na doença de Alzheimer.
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Embora os cientistas saibam que a beta-amilóide e a tau experimentam essas alterações, de acordo com o professor Julian, “nunca ninguém examinou se essas modificações poderiam impedir que os lisossomos fossem capazes de quebrar as proteínas”.
É importante ressaltar que o armazenamento lisossômico ocorre antes da formação de placas, o que os autores acreditam sugerir que a disfunção lisossômica possa estar desempenhando um papel causal.
Isômeros e epímeros
Usando espectrometria de massa e cromatografia líquida, os cientistas demonstraram que as versões isomerizadas ou epimerizadas de beta-amilóide e tau, como previsto, não foram decompostas por enzimas lisossômicas.
Eles também realizaram testes nos lisossomos das células vivas do rato. Mais uma vez, as proteínas quimicamente alteradas eram impermeáveis aos poderes enzimáticos dos lisossomos.
Os autores esperam que essa nova abordagem possa, um dia, gerar uma nova onda de medicamentos para a doença de Alzheimer.
O professor Julian acredita que o armazenamento lisossômico pode ser evitado pela reciclagem das proteínas “para que elas não permaneçam por tempo suficiente para passar por essas modificações químicas. Atualmente, não existem medicamentos disponíveis para estimular essa reciclagem”.
Este estudo oferece novas idéias sobre como e por que a doença de Alzheimer pode começar. Mas, como é a primeira vez que um estudo investiga o armazenamento lisossômico e as alterações químicas espontâneas na tau e na beta-amilóide, levará algum tempo até que ele leve a uma intervenção eficaz.
