Mayo Clinic
Quando o biólogo molecular Darren Baker estava concluindo seu pós-doutorado estudando câncer e envelhecendo alguns anos atrás na Mayo Clinic, em Rochester, Minnesota, ele enfrentou baixas chances de ganhar uma bolsa do Instituto Nacional do Câncer para lançar seu próprio laboratório. Uma área aparentemente improvável, no entanto, pensou: a doença de Alzheimer. O governo dos EUA começou a aumentar os gastos com pesquisas sobre a condição neurodegenerativa, que é a sexta maior causa de morte nos Estados Unidos e afetará cerca de 14 milhões de norte-americanos até 2050. “Havia um incentivo para fazer alguns trabalhos exploratórios “, lembra Baker.
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Os estudos de pós-doutorado de Baker concentraram-se na senescência celular, a versão celular do envelhecimento, que ainda não havia sido associada à doença de Alzheimer. Mas quando ele deu uma droga que mata células senescentes para ratos geneticamente modificados para desenvolver uma doença semelhante à de Alzheimer, os animais sofreram menos perda de memória e menos alterações no cérebro que são características da doença. No ano passado, esses dados ajudaram Baker a ganhar seu primeiro subsídio de pesquisa independente do Instituto Nacional de Saúde (NIH) – não do Instituto Nacional do Câncer do NIH, que ele esperava contar, mas do Instituto Nacional do Envelhecimento (NIA) em Bethesda, Maryland. . Ele agora tem um laboratório de seis pessoas na Mayo Clinic, trabalhando em senescência e doença de Alzheimer.
Baker é o tipo de recém-chegado que o NIH esperava atrair com sua recente bonança de financiamento para o Alzheimer. Durante anos, os defensores dos pacientes apontaram para os crescentes custos da doença de Alzheimer à medida que a população dos EUA envelhece. Estimulado por essas projeções e uma polêmica meta nacional de tratar efetivamente a doença até 2025, o Congresso triplicou em três anos o orçamento anual do NIH para Alzheimer e demências relacionadas, para US $ 1,9 bilhão. O surto de crescimento ainda não acabou: dois projetos de lei de gastos de 2019 para o NIH elevariam o total para US $ 2,3 bilhões – mais de 5% do orçamento geral do NIH.
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Um aumento tão dramático no financiamento da pesquisa para uma doença não tem precedentes no NIH, além da guerra contra o câncer, um esforço lançado em 1971, e uma explosão do financiamento da aids no final da década de 1980. Com a generosidade vêm desafios logísticos. Funcionários sobrecarregados do NIH estão se esforçando para revisar e processar milhares de propostas de doações, incluindo aquelas para o bolo deste ano de US $ 414 milhões – uma quantia que equivale a todo o orçamento de alguns institutos menores do NIH – que o Congresso aprovou em março.
A NIA, que supervisiona os novos fundos, não quer apenas engordar os laboratórios de Alzheimer existentes, diz o diretor Richard Hodes. O instituto também está atraindo investigadores, como Baker, de outros campos para trazer novas idéias. Muitos estão respondendo a chamada.
“Quase todo mundo que conheço está colocando as palavras ‘doença de Alzheimer’ em suas concessões em um esforço para aproveitar o dinheiro”, diz Matt Kaeberlein, da Universidade de Washington em Seattle, que estuda o envelhecimento.
A blitz de financiamento tem como alvo um problema que parece mais intratável do que nunca. Os únicos medicamentos aprovados para a doença de Alzheimer não impedem a neurodegeneração, mas apenas tratam os sintomas – e não muito bem. No ano passado, vários grandes ensaios clínicos baseados na hipótese principal do campo – de que reduzir o nível de placas de β-amilóide que desafiam o cérebro de pacientes de Alzheimer impediriam a progressão da doença – fracassaram. Um anticorpo que atinge o β-amilóide recentemente apresentou resultados aparentemente promissores em um estudo de fase II. No entanto, dados os fracassos do passado para outros compostos avidamente observados, muitos pesquisadores permanecem céticos e querem ver um estudo de fase III maior.
Esses contratempos amplificaram as preocupações de que autoridades dos EUA e alguns cientistas tenham supervalorizado o plano de tratamento até meados da próxima década. “Estou convencido de que estamos destinados a deixar de fazer o objetivo de 2025 e, portanto, parece que falhamos com a nossa promessa”, diz o pesquisador de Alzheimer, Samuel Gandy, da Escola de Medicina Icahn, no Mount Sinai, em Nova York. Alguns pesquisadores também se preocupam em concentrar tanto dinheiro na doença de Alzheimer. A comunidade biomédica “tem sentimentos contraditórios” sobre esse financiamento direcionado, diz a biogerontologista Judy Campisi, do Instituto Buck de Pesquisa sobre o Envelhecimento, em Novato, Califórnia, que se pergunta se mais deveria ser feito na pesquisa básica.
Até Baker tem escrúpulos. “Eu acho que é ótimo que haja todo esse financiamento. Só espero que não seja à custa de algo interessante no campo do câncer.”
Sue Peschin, presidente e CEO da Alliance for Aging Research em Washington, DC
Mas os pessimistas são poucos. “No geral, o que há de errado com isso? Nada”, diz o bioquímico Rozalyn Anderson, da Universidade de Wisconsin, em Madison, que estuda a restrição calórica em macacos para retardar o envelhecimento e agora está vinculando o trabalho à doença de Alzheimer. “É um grande experimento em andamento: aumentando o financiamento e o acesso a recursos, podemos mudar o jogo na pesquisa em uma área específica?”
Uma “confluência de fatores” desencadeou o aumento do financiamento, diz Sue Peschin, As famílias tornaram-se mais abertas sobre a doença antes oculta, e os defensores se tornaram mais espertos. No final da década de 1990, a Associação de Alzheimer, em Chicago, Illinois, e outros grupos posteriores começaram a cuidar dos pacientes de Alzheimer como uma crise financeira que se aproximava à medida que a grande população de baby boomers envelhece. A doença de Alzheimer já custa ao Medicare e ao Medicaid US $ 186 bilhões por ano, e o número chegará a US $ 750 bilhões até 2050, segundo a Associação de Alzheimer.
Defensores também argumentaram que a doença de Alzheimer é subfinanciada nos Estados Unidos em comparação com os principais assassinos, como câncer e doenças cardíacas. Isso é especialmente verdadeiro para a Aids, que até recentemente recebia 10% do orçamento total do NIH – agora recebe US $ 3 bilhões por ano – e afeta muito menos americanos. “As doenças neurodegenerativas nunca tiveram o mesmo financiamento. Em certo sentido, isso é uma correção”, diz o pesquisador de Alzheimer John Hardy, da University College London.
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Essas mensagens ressoaram com os legisladores dos EUA, incluindo a senadora Susan Collins e o então deputado Edward Markey, que em 1999 foi um dos fundadores da Força-Tarefa do Congresso sobre a doença de Alzheimer. Em 2011, eles co-patrocinaram o National Alzheimer’s Project Act, que pedia um plano dos EUA para melhorar a pesquisa e o tratamento de pessoas com Alzheimer e demências relacionadas. Depois que o Congresso aprovou o projeto, o Departamento de Saúde e Serviços Humanos (HHS), o departamento pai do NIH, delineou metas ambiciosas, sendo o mais impressionante “prevenir e tratar efetivamente a doença de Alzheimer até 2025”. Alguns pesquisadores de Alzheimer têm dúvidas sobre o prazo, diz David Holtzman, da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, Missouri: “Eu não acho que a maioria pensasse que era realista.
Ronald Petersen, da Mayo Clinic, que presidiu o conselho consultivo que elaborou o plano do HHS, defende o objetivo de 2025: “Queríamos fazer uma declaração corajosa. Não” esperávamos fazer progressos. ” Isso não vai inspirar ninguém. “
À medida que mais legisladores aderiram à causa, o Congresso determinou em 2015 que o NIH preparasse um orçamento para “julgamento profissional” sobre a pesquisa de Alzheimer, uma lista de necessidades para atender à meta de 2025 que contornaria o processo do orçamento federal e iria diretamente ao presidente e ao Congresso. Até então, apenas o câncer e a AIDS tinham desfrutado desse tratamento especial. Os defensores do mal de Alzheimer também pressionaram a administração do ex-presidente Barack Obama para incluir recursos extras no pedido de orçamento da Casa Branca, diz Peschin.
O lobby começou a valer a partir de 2012, quando a então Secretária HHS, Kathleen Sebelius, realizou uma coletiva de imprensa para anunciar aumentos modestos no financiamento da pesquisa de Alzheimer. Isso chamou a atenção de alguns cientistas, incluindo Baker, que submeteu sua proposta de concessão à NIA em 2015. No entanto, o grande aumento só começou em 2016 depois que Obama e legisladores fecharam um acordo para levantar os limites de gastos federais e o Congresso impulsionou o orçamento geral do NIH. uma década de estagnação. Naquele ano fiscal, a parcela do dinheiro do NIH destinada à doença de Alzheimer subiu 56%, para US $ 986 milhões, incluindo US $ 57 milhões para pesquisas separadas sobre três demências relacionadas, como a demência vascular. Até agora, 3 anos de tais aumentos de financiamento transformaram a NIA – antes um instituto de médio porte do NIH e “quase um remanso”. como um funcionário colocou em um blog – para o quinto maior dos 27 institutos e centros do NIH com um orçamento total de US $ 2,6 bilhões. “Nosso investimento contínuo vai pagar dividendos para as milhões de famílias afetadas pela doença de Alzheimer”, disse Collins em um comunicado.
A fortuna é incrível, diz Eliezer Masliah, diretor da Divisão de Neurociências da NIA. “Eu tenho estado neste campo há mais de 30 anos, e nunca vi nada assim. Esta é realmente uma era de ouro para [estudar] a doença de Alzheimer”.
Agora, o ônus está na NIA e na comunidade de pesquisa para não desperdiçar o dinheiro. Sob o plano nacional, o NIH realiza cúpulas a cada três anos para orientar os esforços de Alzheimer, visando as linhas de pesquisa mais promissoras. Cerca de 140 ensaios de tratamento ou prevenção estão em andamento, testando tanto os medicamentos quanto as intervenções preventivas, como exercícios. O financiamento apoiou um consórcio trabalhando em novos modelos de ratos, geneticamente modificados para imitar a forma comum da doença, de início tardio. Outro dinheiro vai para modelar a doença editando genes de risco de Alzheimer em células neurais derivadas de células-tronco.
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Pesquisadores básicos estão explorando novas hipóteses. Algumas das recentes oportunidades de financiamento da NIA convidam a pesquisas sobre alternativas à ideia dominante de que os depósitos de β-amilóide estão fora das células cerebrais e os “emaranhados” da proteína tau dentro dos neurônios são os principais responsáveis pela doença de Alzheimer e pelos melhores alvos de tratamento. Os anúncios pedem propostas em áreas menos exploradas, como o papel dos genes protetores, como a neurodegeneração afeta outras espécies animais e como as mudanças metabólicas podem contribuir para a doença de Alzheimer. “Isso trouxe muitas pessoas que estavam relutantes em apresentar um pedido de Alzheimer, em parte, porque eles pensavam: ‘Nós nunca vamos fazer bem, vamos ser de fora'”, diz Hodes. Em uma recente audiência no Senado, ele apontou que dos 452 investigadores que venceram o novo Alzheimer e bolsas de demência relacionadas de 2015 a 2017, 27% recebiam sua primeira bolsa independente do NIH, como Baker, e 36% eram pesquisadores estabelecidos que nunca tiveram o apoio do NIH para a doença de Alzheimer. (Alguns tiveram financiamento das fundações de Alzheimer, no entanto.) “Não estamos apenas repetindo as coisas que falharam e esperamos obter um resultado diferente”, diz Hodes.
Masliah diz que, comparado com alguns anos atrás, quando menos da metade do portfólio do NIH em Alzheimer era dedicado a outras áreas além de β-amilóide ou tau, agora é mais de 60% para estudos translacionais e cerca de 70% para pesquisa básica. “Acredito que há mais dinheiro disponível para explorarmos essas outras idéias”, diz Carol Colton, da Duke University, em Durham, Carolina do Norte, que estuda a inflamação como possível causa da doença de Alzheimer. Ela e outros acrescentam, no entanto, que os acadêmicos chamados a revisar as propostas de subsídios do NIH têm, às vezes, menos abertura de espírito do que o pessoal da NIA e apresentam propostas em novas áreas. Eles “precisam recuperar o atraso”, diz Colton.
Para lançar uma rede ainda mais ampla, a NIA está oferecendo suplementos de financiamento de um ano para pesquisadores já financiados pelo NIH em outras áreas que queiram adicionar um componente de Alzheimer em suas pesquisas. A esperança é que o dinheiro extra leve a propostas plenas.
As doações de Alzheimer agora são muito mais fáceis de obter do que outras doações da NIA: para a maioria das propostas de Alzheimer deste ano, as pessoas classificadas no top 28 
por membros da equipe de análise por pares recebem dinheiro. Para concessões não relacionadas ao Alzheimer, essa linha de pagamento é o 19º percentil. A competição por subsídios ainda é dura, enfatiza Hodes. Afinal de contas, ele observa, aplicações de alta qualidade para o pool de dinheiro do Alzheimer “aumentaram drasticamente” nos últimos dois anos “à medida que as notícias saíam”.
Os beneficiários da NIA em campos com financiamento mais escasso não estão reclamando, até agora. Alguns receptores até sugerem que estão se beneficiando porque os concorrentes no campo do envelhecimento estão mudando para a doença de Alzheimer. “Paradoxalmente, a nova injeção de fundos poderia melhorar as chances de financiamento de todos”, diz o psicólogo Duke Terrie Moffitt, membro do conselho consultivo da NIA.
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A NIA teve que ser criativa para lidar com a maré de pedidos para a generosidade de Alzheimer, dizem funcionários da agência. Depois de uma disputa acirrada pelo processamento de propostas de doações no último verão, este ano a NIA convocou antecipadamente propostas e agendou painéis de revisão por pares antes mesmo de conhecer o orçamento final de 2018. Aumentando a pressão, o governo do presidente Donald Trump impôs um congelamento nas contratações federais no ano passado que só foi levantado recentemente no NIH. “Eu acho que nossa equipe conseguiu heroicamente continuar fazendo um trabalho extremamente consciencioso…. Onde estamos comprometidos, provavelmente é a qualidade de vida de muitos de nossos funcionários”, diz Hodes.
No NIH Center for Scientific Review, em Bethesda, que organiza painéis de revisão por pares para grande parte do financiamento, “Estamos lidando com a carga da melhor maneira possível”, diz o diretor interino Noni Byrnes. O grupo de revisores em potencial – pesquisadores de Alzheimer dos EUA que não estão se candidatando ao novo financiamento e, portanto, não têm conflito de interesse – é limitado. Assim, para os painéis de revisão organizados pela NIA, o instituto também está usando especialistas em Alzheimer no Canadá e na Europa, diz Ramesh Vemuri, chefe de revisão científica da NIA.
Os ensaios clínicos também não serão fáceis para o pessoal. Pesquisadores clínicos e neuropatologistas focados em demência são escassos, diz Maria Carrillo, diretora chefe de ciências da Associação de Alzheimer. A NIA está tentando atraí-los financiando bolsas de estudo. Outro grande problema é encontrar um número suficiente de sujeitos para testes – especialmente aqueles que estão sob alto risco para a doença, mas ainda sem sintomas, a população na qual alguns pesquisadores acreditam que drogas que impedem a amilóide ainda podem funcionar. A NIA planeja lançar uma estratégia nacional de recrutamento que inclua a conscientização sobre julgamentos.
Atingir o enorme esforço de pesquisa é o objetivo de 2025. Foi definido quando o otimismo foi alto que os testes com medicamentos baseados na hipótese β-amilóide se dariam certo, dizem Carrillo e outros. Mas se os pacientes devem iniciar os tratamentos com antiamilóide bem antes de os sintomas se manifestarem, ver os benefícios clínicos pode levar décadas, observa Gandy. E as chances de cumprir o prazo visando um mecanismo de doença diferente são pequenas; tais tratamentos permanecem distantes. Ainda assim, Holtzman espera por boas notícias de um teste de tratamento com antiamilóide. “Algo deve ser aprovado até 2025. Não será o fim de tudo”, diz ele, mas espera manter todos motivados. “Como não precisamos apenas de dinheiro do NIH, precisamos que a indústria farmacêutica não caia fora” – como a Pfizer fez este ano, quando anunciou que estava abandonando o Alzheimer.
Alguns pesquisadores apontam para o sucesso misto das outras “guerras” do NIH: o financiamento da aids não levou a uma cura ou a uma vacina, embora tenha produzido drogas que permitem que pessoas infectadas pelo HIV levem uma vida quase normal. A guerra contra o câncer levou a tratamentos que estão melhorando a sobrevida, mas o câncer continua sendo a segunda principal causa de morte nos Estados Unidos.
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Essa história faz com que o ex-diretor do NIH, Harold Varmus, seja cauteloso sobre o objetivo de 2025. “Ninguém nega a enorme necessidade de progredir contra a doença de Alzheimer”, diz ele. Mas, “Eu gostaria que uma data não fosse anexada”.
Hodes admite que, assim como as guerras reais, as guerras das doenças podem durar muito mais do que se imaginava – ou se temia. Mas isso não significa que foi um erro lançar uma ofensiva contra a doença de Alzheimer, diz ele. “Se 2025 chegar e não tivermos alcançado tudo o que queríamos, não vou parar por aí e declarar o fracasso.”
