A maioria das pessoas com demência tem várias anomalias cerebrais, não apenas a doença de Alzheimer. A descoberta está forçando os cientistas a repensar a busca por tratamentos.
Allan Gallup, advogado e empresário aposentado, ficou cada vez mais esquecido em seus últimos anos. Por fim, ele não conseguia mais lembrar como usar um computador ou a televisão. Embora ele precisasse de um cateter, ele continuava esquecendo e puxando para fora.
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Foi a doença de Alzheimer, disseram os médicos. Então, depois que o Sr. Gallup morreu em 2017 aos 87 anos, seu cérebro foi enviado para a Universidade de Washington em St. Louis para ser examinado como parte de um estudo nacional da doença.
Mas não foi apenas a doença de Alzheimer, descobriram os pesquisadores. Embora o cérebro de Gallup tivesse todas as características – placas formadas por uma proteína anormal e emaranhados de outra – o tecido também continha aglomerados de proteínas chamados corpos de Lewy, assim como sinais de derrames silenciosos. Cada um desses também é causa de demência.
O cérebro do Sr. Gallup era típico de um paciente idoso com demência. Embora quase todos esses pacientes recebam um diagnóstico de doença de Alzheimer, quase todos eles têm uma mistura de anormalidades cerebrais. Para os pesquisadores que tentam encontrar tratamentos, essas chamadas patologias mistas tornaram-se um enorme problema científico. Os pesquisadores não sabem qual dessas condições é a causa da perda de memória em um determinado paciente, ou se todos eles juntos são culpados.
Outra possibilidade real, observou Roderick A. Corriveau, que dirige programas de pesquisa sobre demência no Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrames, é que essas anormalidades são, elas próprias, os efeitos de uma causa ainda não descoberta de demência.
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Essas questões atacam a própria definição da doença de Alzheimer. E se você não consegue definir a condição, como você pode encontrar um tratamento? Além de placas e emaranhados, outros possíveis vilões encontrados no cérebro de pessoas com diagnóstico de Alzheimer incluem derrames silenciosos e outras doenças dos vasos sangüíneos, bem como uma condição pouco conhecida chamada esclerose hipocampal.
Potenciais culpados também incluem um acúmulo de alfa-sinucleína, a proteína anormal que compõe os corpos de Lewy. E alguns pacientes têm ainda outra proteína anormal em seus cérebros, o TDP-43.
Ninguém sabe como começar a abordar a multiplicidade de outros problemas potenciais encontrados nos cérebros dos pacientes de Alzheimer. Então, até recentemente, eles eram em grande parte ignorados. “Eu não diria que é um pequeno segredo”, disse o Dr. John Hardy, pesquisador de Alzheimer na University College London. “Todo mundo sabe disso. Mas nós não sabemos o que fazer a respeito. ”
Em entrevistas, alguns especialistas disseram que estavam relutantes em falar muito sobre patologias mistas por medo de parecer negativo demais. Mas “em um certo ponto, precisamos ser mais realistas e repensar o que estamos fazendo”, disse o dr. Albert Hofman, presidente do departamento de epidemiologia da Harvard’s T.H. Chan Escola de Saúde Pública.
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O problema começou com a própria descoberta da doença de Alzheimer. Em 1906, o Dr. Alois Alzheimer, um psiquiatra e neuroanatomista alemão, descreveu uma mulher de 50 anos com demência. Na autópsia, ele encontrou placas estranhas e proteínas torcidas, semelhantes a espaguetes, conhecidas como emaranhados em seu cérebro. Desde então, eles foram considerados as características definidoras da doença de Alzheimer.
Mas os cientistas agora acreditam que essa mulher deve ter tido uma mutação genética muito rara que garante que uma pessoa tenha uma forma pura de Alzheimer até a meia-idade. Os pacientes com a mutação pareciam desenvolver apenas placas e emaranhados e nenhuma outra patologia. Por décadas, placas e emaranhados foram o foco da pesquisa sobre demência.
As mutações genéticas raras levaram a uma superprodução de amilóide, a proteína anormal nessas placas. Para muitos cientistas, isso sugeria que a amilóide era a causa fundamental da doença de Alzheimer. Mais placas geralmente significavam demência mais severa, tanto em pacientes mais velhos quanto mais jovens. Assim, os pesquisadores testaram drogas que poderiam atacar a amilóide ou impedir sua produção em camundongos geneticamente modificados. As drogas funcionaram.
Porém, os cientistas reconheceram que os ratos eram um modelo imperfeito – eles nunca desenvolvem demência – mas os estudos foram encorajadores. Por isso, foi uma grande decepção quando, repetidas vezes, essas drogas falharam em testes clínicos em pacientes. Testes de drogas anti-placa continuam, apesar do crescente reconhecimento de que muitos fatores podem se combinar para causar demência – ou que, talvez, a verdadeira causa ainda não tenha sido encontrada.
“O que nos motiva é a profundidade da necessidade não atendida”, disse o Dr. Dan Skovronsky, diretor científico da empresa farmacêutica Eli Lilly, que continua investigando os tratamentos anti-amilóide.
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“É por isso que continuamos indo em frente. Mas é um problema tão difícil por causa da patologia mista ”.
O que fazer agora? Os cientistas estão lutando para reformular o problema. Alguns pensam que a pesquisa deve ser mais focada na idade. “Não podemos evitar o fato de que o fator de risco número um para a doença de Alzheimer é a idade, e muitas dessas outras patologias são associadas à idade”, disse o Dr. John Morris, professor de neurologia da Universidade de Washington em St. Louis. “Não os vemos em pessoas mais jovens.”
Carol Brayne, epidemiologista da Universidade de Cambridge, vem dizendo isso há décadas. Há algo significativo, ela descobriu, sobre o fato óbvio de que quanto mais velha a pessoa fica, mais provável é que ela desenvolva demência. Por volta dos 90 anos, uma em cada duas pessoas sofre de demência.
Uma visão mais otimista é que pode haver algo no cérebro que deflagra uma cascata de múltiplas patologias. Se for verdade, bloquear esse fator pode interromper o processo e impedir a demência.
Dr. Hofman está convencido de que o fator precipitante é a diminuição do fluxo sanguíneo para o cérebro. “A doença de Alzheimer é uma doença vascular”, disse ele. Apoiando essa visão, ele acrescentou, os dados de nove estudos nos Estados Unidos e na Europa Ocidental que consistentemente encontraram um declínio de 15% na incidência de novos casos de Alzheimer nos últimos 25 anos.
O fator mais importante, disse Hofman, é o declínio do tabagismo, mas as pessoas nos países ricos também são mais propensas a controlar melhor os níveis de pressão alta e colesterol.
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Dr. Seth Love, professor de patologia da Universidade de Bristol, na Inglaterra, observou que uma característica fundamental do Alzheimer é a redução do fluxo sangüíneo através do cérebro. Isso acontece até mesmo em pessoas com a mutação genética que leva a doença de Alzheimer na meia-idade. Cerca de 15 a 20 anos antes dessas pessoas terem demência, o sangue para o cérebro diminui.
Alguns pesquisadores ainda esperam que, se os medicamentos anti-amilóides forem iniciados precocemente, podem prevenir a demência. Ensaios clínicos estão testando a ideia agora em pessoas geneticamente dispostas a ter a doença de Alzheimer.
Mas mesmo que os remédios funcionem, eles trabalharão em pacientes idosos que compõem a maioria daqueles com diagnóstico de Alzheimer – mas e quem não tem nada parecido com uma forma pura da doença? Talvez essas drogas tenham apenas um pequeno efeito em pacientes com patologias mistas, disse Hardy. Levaria testes gigantescos acontecendo por anos para ver um efeito tão minúsculo.
“Esses não são o tipo de remédio que estamos procurando”, disse Skovronsky, da Eli Lilly. “Queremos algo que tenha um grande efeito”.
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Tentar drogas anti-amilóides em pessoas idosas nos estágios iniciais ou intermediários da doença de Alzheimer não está funcionando. Mas quando é melhor intervir e em quem? E os cientistas também precisam encontrar drogas para todas as outras patologias no cérebro de pacientes com demência?
“É o momento certo para se concentrar nessas questões difíceis”, disse Skovronsky.
Gina Kolata escreve sobre ciência e medicina. Ela foi duas vezes finalista do Prêmio Pulitzer e é autora de seis livros, incluindo “Misericórdia Disfarçada: Uma História de Esperança, o Destino Genético de uma Família e a Ciência que os Salvou”. @Ginakolata •
